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盘点|10大在研抗肺癌药物

更新时间:2018-07-27
在中国,肺癌的发病人数和死亡人数都位居所有癌症的前列,并且,已经上市的药物还远远不能满足病人的需求。据统计目前全球有超过200种抗肺癌药物处于临床研究阶段,综合考虑治疗效果、创新程度、销售前景,新康界选取其中10个潜力最大的进行盘点,这些药物包括了新型的小分子激酶抑制剂、免疫治疗药物、抗肿瘤疫苗、新靶点的抗体偶联药物,其中也包含了一些国产药物。

Canakinumab

Canakinumab是一种人源化单克隆IL-1beta特异性抗体,对其他IL-1家族没有结合能力,IL-1?是一个重要的调节免疫系统的蛋白,活性过高可导致自身免疫紊乱,进一步可能导致动脉粥样硬化等心血管问题。此药已经被批准治疗多种自身免疫疾病,2017年8月举行的欧洲心脏病学会(ESC)上发布的Canakinumab抗炎血栓形成的结果研究(CANTOS)让人们看到此药预防治疗肺癌的潜力。一项探索性分析显示,服用此药后肺癌发病率及死亡率显着降低,在中位数为3.7年的随访后,肺癌的发生率降低了67%,而癌症死亡率的明显剂量依赖性风险降低,达到了药物剂量最高的51%。炎症普遍被认为和癌症的发生和发展有着密切的关联,这项临床研究结果有力的证明了这种观点,同时,为人们提供了一种全新的潜在的癌症预防和治疗的方法。目前诺华已经递交申请,正式启动专门评估Canakinumab预防肺癌风险的3期临床试验

Plinabulin

Plinabulin是万春药业(BeyondSpring)开发的一种免疫治疗药物,它是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF-H1)激活剂,通过激活GEF-H1导致蛋白质c-Jun的活化。激活的c-Jun进入树突状细胞的细胞核,上调免疫相关基因,进而激活一系列相关基因,促进树突细胞(DC)成熟、T细胞活化和预防中性粒细胞减少。临床前研究中已经显示,Plinabulin可防止由不同抗肿瘤机制的化疗药物引起的中性粒细胞减少。2018年的ASCO-SITC临床肿瘤免疫学研讨会上,万春药业公开了Plinabulin多项研究的积极数据,其中一项全球2/3期临床试验研究共募集了55例晚期或转移性非小细胞肺癌患者。试验结果显示Plinabulin(20毫克/平方米)与Neulasta相比,对严重中性粒细胞减少症的持续时间(DSN)非常相似,4级中性粒细胞减少的发生率几乎相同(15%比14%)。Plinabulin目前已经开始准备进入III期临床试验,此外,还将进行与PD-1抑制剂以及CTLA-4抑制剂等免疫治疗药物联用的研究。

Ensartinib

Ensartinib是由贝达药业控股子公司Xcovery HoldingCompany LLC开发。Ensartinib是新一代ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase,间变性淋巴瘤激酶)抑制剂,ALK是一种受体酪氨酸激酶,与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关。体外研究有发现此药对MET、LTK、ROS1和SLK等也有抑制作用。体外细胞研究发现Ensartinib的抑癌能力是传统ALK抑制剂的10倍,而且对于导致克唑替尼耐药的L1196M和C1156Y突变,Ensartinib也表现出较强的抑制活性。最近披露的临床研究结果显示Ensartinib对于未经ALK靶向治疗的患者可达80%的有效率,无进展生存时间为26.2个月。目前Ensartinib正在进行国际多中心III期临床研究。

AC0010马来酸艾维替尼

马来酸艾维替尼是由艾森医药研发的第三代EGFR抗肿瘤靶向抑制剂,用于治疗具有EGFR突变或耐药突变的非小细胞肺癌,2014年9月获得中国CFDA和美国FDA的临床研究批件;2015年艾维替尼分别在中国和美国启动Ⅰ临床研究,成为第一个进入中国临床研究并同步开展美国临床研究的自主创新药物。至2016年初,在中国完成了I期临床评估,收获了预期效果,2016年8月25日,马来酸艾维替尼获CFDAⅡ/Ⅲ期临床批件,获得CDE的书面支持,确定了有条件批准的注册临床方案。美国的临床研究也在包括国际上最大的癌症研究中心——美国安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)在内的四大癌症中心启动,AC0010的临床Ⅱ/Ⅲ期研究预计将在2017年完成,但截止目前艾森医药方面还没公布临床研究结果,也让人对此药的前景产生了疑问。

Avelumab

Avelumab是一种靶向PD-L1的人源性Ig-G1单克隆抗体,为默克、辉瑞礼来共有,在美国已获批用于治疗转移性Merkel细胞癌以及晚期膀胱癌,实际上它最初被开发用于NSCLC的治疗,在PD1抗体Opdivo, Keytruda相继被批准治疗NSCLC的情况下,人们有理由相信PD-L1抗体也可能获得相似的治疗效果。实际上早期的研究结果支持人们这种想法:Avelumab在一项名为JAVELIN研究早期临床研究中,结果显示中位随访13周,Avelumab的ORR为22.4%,中位无进展生存期(PFS)为17.6周。但是好景不长,2018年2月默克/辉瑞宣布avelumab的III期JAVELIN Lung 200研究未能到达主要终点:Avelumab作为二线疗法相比多西他赛未能显着改善PD-L1阳性(PD-L1表达水平≥1%)患者的总生存期(OS)。不过值得安慰的是,对于PD-L1高表达(≥50%,占入组人数40%)和PD-L1强表达(≥80%,占入组人数30%)的患者,Avelumab对OS的改善效果优于多西他赛。因此有理由相信默克/辉瑞将会改变临床研究方案,继续推进Avelumab在肺癌方面的应用。

Dacomitinib

Dacomitinib是辉瑞开发的一种第二代泛-人类表皮生长因子受体(pan-EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),与第一代TKI相比第二代的优势在于一步促进药物与EGFR网络形成共价结合,从而不可逆地、完全中断信号传导,带来持续且广谱的抗癌活性。2018年4月FDA已受理Dacomitinib的新药申请,用于携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,FDA针对此次申请授予了优先审查资格。此次提交申请是基于一项关键性III期临床研究ARCHER-1050的积极数据。研究数据显示,采用双盲独立中央审查,与Gefitinib治疗组相比,Dacomitinib治疗组无进展生存期(PFS)实现了统计学显着和临床意义的延长(14.7个月 vs 9.2个月)、死亡或疾病进展风险显着降低了41%,达到了研究的主要终点。今年ASCO年会上,辉瑞又公布了ARCHER 1050的第二个终点,数据显示,Dacomitinib组的中位OS为34.1个月,相较对照组的26.8个月,改善超过7个月。在30个月时,Dacomitinib组的生存率为56.2%,而对照组为46.3%。这些数据大大增加了Dacomitinib最终获批的可能性。

Lorlatinib

Lorlatinib(洛拉替尼)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效ATP-竞争性小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,被称为第三代ALK抑制剂,比起现有的ALK抑制剂,Lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高,且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好。2017年4月,Lorlatinib被FDA授予突破性药物资格,用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗,治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据:在41例患者接受Lorlatinib治疗的ALK阳性患者中总应答率为46%,3例患者实现完全应答,16例患者实现部分应答,中位PFS为11.4个月,2017年10月,辉瑞公布了Lorlatinib的Ⅱ期临床试验完整数据,实验结果显示该药物在治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期NSCLC患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。目前III期临床研究正在进行中。

TG4010

TG4010是法国利来国际娱乐公司Transgene开发的一种治疗性抗肿瘤疫苗,它的本质是一种编码MUC1肿瘤相关抗体和白细胞介素2(IL-2)的重组修饰牛痘病毒的悬浊液,其中MUC1能够提供抗原刺激介导细胞应答,同时病毒载体用来增加免疫应答。2017年4月BMS与Transgene达成临床合作协议,双方将进行Opdivo(Nivolumab)联合TG4010疫苗及标准化疗一线治疗低水平或阴性PD-L1的非小细胞肺癌的安全耐受及有效性评估研究试验。该2期临床研究的试验目标包括肿瘤客观缓解率、疾病的控制情况。另外,试验还会评估组合疗法的安全耐受性及其它疗效指标达成情况。该项多中心、单臂试验预计将在2018年取得前期数据。此次临床项目的申办人是Transgene,由于前期TG4010联用化疗的大型临床2b试验获得了成功,Transgene对TG4010未来的临床研究以及最终的批准上市都很有信心。

TPX-0005

TPX-0005(洛普替尼)是由TP Therapeutics公司研发的所谓的“第四代ALK抑制剂”。与之前的ALK抑制剂相比它有以下几个优点:

1.广谱性:同时抑制ALK、ROS1和TRK,可以针对包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R在内的多种突变。

2.TPX-0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点有效结合,并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻,即避免临床耐药突变的干扰。

3.TPX-0005的分子比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小,很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障能力。

2017年6月,FDA授予TPX-0005孤儿药资格,用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正处于1/2期、开放标签、多中心临床研究试验阶段,在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突变晚期实体瘤患者群体中评估安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

Rova-T

Rova-T是一种抗体偶联药物,全名Rovalpituzumab tesirine,靶向一个叫做DLL3的蛋白。DLL3在包括小细胞肺癌的多种肿瘤中都有表达,相对于非小细胞肺癌(NSCLC),小细胞肺癌(SCLC)更加难治,研发中的新药更少,最近30年没有突破性的药物。因此,Rova-T 的出现让人们看到大幅度改善SCLC预后的希望。Rova-T是艾伯维从Stemcentryx收购获得,收购总价格达到了惊人的98亿美元,包括一次性支付58亿美元,以及40亿美元的里程碑支付款。如此高的收购价格在纵观整个制药行业都非常罕见。2016年6月公布的临床数据也颇符合人们的高预期:对小细胞肺癌的临床有效率高达38%,临床获益率高达89%;然而2018年3月份公布的三线小细胞肺癌研究的中期结果却遭遇了滑铁卢,有效率仅为16%,远低于40%的预期,这也使得艾伯维放弃了FDA的加速批准计划。不过艾伯维方面依然有信心,他们相信Rova-T作为SCLC患者一线或二线疗法或能带来令人满意的结果,同时Rova-T作为其他DLL3突变肿瘤患者的研究也在进行中。

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